Un equipo de químicos del Merck Center for Catalysis de la Universidad de Princeton ha desarrollado una nueva estrategia de síntesis química que podría transformar la forma en que se construyen moléculas orgánicas complejas en el ámbito farmacéutico. El trabajo, publicado en la revista Nature, presenta un método basado en radicales libres capaz de generar éteres dialquílicos —compuestos orgánicos con dos cadenas de carbono unidas por un átomo de oxígeno— con arquitecturas estéricamente impedidas que hasta ahora resultaban inaccesibles mediante las rutas sintéticas convencionales.
Una alternativa radical a la química clásica
La síntesis modular y selectiva de éteres dialquílicos, especialmente aquellos con elevada congestión estérica, constituye uno de los retos históricos en química medicinal y descubrimiento de fármacos. Los éteres orgánicos con impedimentos estéricos son estructuras muy buscadas por su presencia en productos naturales bioactivos y sus propiedades fisicoquímicas favorables, pero los métodos tradicionales basados en sustitución nucleófila enfrentan limitaciones inherentes.
Las reacciones de tipo SN2 —mecanismo fundamental de la química orgánica— resultan ineficaces cuando la congestión estérica impide el acceso al estado de transición. Por su parte, las vías SN1, que transcurren a través de carbocationes intermedios, son propensas a reacciones colaterales como eliminación, reordenamiento y pérdida de información estereoquímica, según explica el estudio liderado por David W. C. MacMillan, Premio Nobel de Química 2021.
Mecanismo de sustitución homolítica en heteroátomos
El nuevo paradigma presentado se basa en un mecanismo infrautilizado conocido como sustitución homolítica en heteroátomos (het-SH2). Esta vía radical supera las limitaciones de la química polar clásica al aprovechar radicales centrados en carbono generados bajo condiciones suaves, que resultan insensibles a la congestión estérica en el estado de transición de formación del enlace.
La plataforma catalítica combina un sistema basado en titanio con fotocatálisis de luz visible. El protocolo permite acoplar ésteres reactivos derivados de ácidos carboxílicos con alcoholes en un amplio abanico de patrones de sustitución, incluyendo arquitecturas 3°–2°, 3°–1°, 2°–2° y 2°–1° (donde los números indican el grado de sustitución de los carbonos implicados).
Acceso a espacios químicos inaccesibles
La estrategia abre la puerta a regiones del espacio químico de éteres dialquílicos que permanecían prácticamente vedadas mediante enfoques convencionales. Entre los logros destacados se incluye la síntesis de bioisósteros de tipo BCP éter (bicyclo[1.1.1]pentano), estructuras tridimensionales compactas que están ganando relevancia en el diseño de fármacos como sustitutos de anillos aromáticos.
Además, el método permite la diversificación tardía de estructuras farmacéuticas complejas, un aspecto crítico en química medicinal, donde modificar moléculas avanzadas sin alterar su núcleo estructural resulta clave para optimizar propiedades biológicas.
Un modelo para la química radical del futuro
Los autores —Johannes J. Großkopf y Johnny Z. Wang comparten primera autoría— esperan que esta plataforma sirva como modelo aplicable de forma amplia para la formación de enlaces con heteroátomos mediada por radicales. El trabajo involucra a investigadores de la Universidad de Princeton y del gigante farmacéutico Merck & Co., reflejando la colaboración entre la química académica fundamental y la aplicación industrial.
El artículo fue recibido en mayo de 2026 y aceptado en agosto del mismo año. Se trata de una versión anticipada revisada por pares, citable y con DOI permanente, pendiente de edición final antes de su publicación en la versión impresa de Nature.